“蜜糖宝宝”是人们赋予唐氏综合症（以下简称唐氏症）患儿充满祝福意蕴的昵称，但它的背后却凝结着患儿父母的苦涩伤痛。如今，人们虽然可以通过产前筛查的优生手段避免生下染色体异常的患儿，但是对于这种疾病的治疗，一直没有太好的办法。不过，最近美国研究者的一项发现——通过染色体疗法来对付唐氏综合症——让这一沉寂许久的领域重新吸引了众人的目光。
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唐氏综合症患儿
染色体病
1866年，英国医生约翰·朗顿·唐首次在学术会议上报道了这种疾病，1966年，知名医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）的编辑率先使用“唐氏综合症”一词后，便一直沿用至今。根据目前的统计，唐氏症的发病率约为800分之一，这一比例意味着在中国每20分钟就会出生一位唐氏症婴儿。
1959年，法国遗传学家杰罗姆·勒琼发现唐氏症是由人体的第21对染色体的三体变异造成的。这也是人类首次发现的染色体缺陷造成的疾病。在正常人体内，一半染色体来自父亲，一半来自母亲，每一条都是成对出现的，但唐氏症患者的21号染色体上却额外多了一条（因此也被称之为21-三体综合症），这也意味着患者细胞内的染色体数目并非常人的46条，而是47条。
由上可知，唐氏症实际上也是一种基因病。不过与单基因病和多基因病不同的是，前者是涉及到大量基因表达紊乱的染色体病。我们知道，一个染色体上往往携带有上千条基因，这样大规模的基因水平的异常，会导致唐氏症患者有很多鲜明的特征。比如头骨较小、嘴唇较厚、舌头较大、胳膊和腿都较短，眼球虹膜处常有异常的斑点纹路等。除了外貌上的异常，唐氏症患者先天就会罹患很多疾病，如先天性心脏病和肾病等，而且由于发育的迟缓，患者往往都有轻重不等的智力障碍，平均寿命也远低于常人。
唐氏症的患病风险并没有人种的区别，此前的研究显示高龄产妇是诞下唐氏症患儿的高危因素，不过近年来也时有报道很多低龄产妇也有类似风险，因此针对唐氏症的遗传学特征开展产前筛查便成了减少发病人群的最有效手段。
传统的筛查手段包括超声波检查和血液激素检查。前者是指利用影像学手段观察胎儿的发育，后者通过度量孕妇血液中甲胎蛋白、人类绒毛膜性腺激素的浓度，再辅以年龄的相关因素，对风险作出综合评估，但这些手段只能帮助判断胎儿患上唐氏症的风险，无法百分百的肯定或否定，因此存在假阳性或假阴性的可能。
另外一些手段——羊膜穿刺、绒毛活检及静脉穿刺——虽然能够给出明确的诊断，但这些都是有创的诊断方式，存在孕妇流产或胎儿畸形的风险。好在香港中文大学卢煜明教授发现，女性在怀孕期间，子宫中的胎儿在代谢交换的过程中会释放游离的DNA或RNA到母亲的血浆中，含量可达血浆DNA总量的5%左右。这一重要发现为无创产前诊断奠定了坚实的基础。现在只需抽取适量孕妇的外周血，检测其中来自21号染色体的一小段特异DNA片段。当这段DNA的含量超过某个阈值时，就意味着胎儿存在很高的唐氏症风险。
围而歼之
目前美国的唐氏症患者约有30万-40万，每年还会新增6000名。在中国，这一数字更为庞大，因此唐氏症的治疗便成为亟待解决的难题。
发育生物学告诉我们，机体想要正常地生长发育并行使生理功能，确保基因在正确的时间和正确的地点进行正确的表达是至关重要的。对于唐氏症这类涉及到到上千条基因异常的染色体病，想要沿循旧有的基因治疗策略，逐一修复，难度不啻于登天。
各个击破难以奏效，那么围而歼之或许可行。美国马萨诸塞州立大学的研究者劳伦斯教授及其领导的团队就采用了这一策略。最终，这项突破性研究发表在7月17日出版的《自然》（Nature）上。值得一提的是，这项研究中，来自中国的学者也做出了重要贡献，论文的第一作者是毕业于中国医科大学的姜筠（音译）。
在开展这项研究之前，劳伦斯教授曾花了很长时间对XIST基因的功能进行研究。而在平时，她又会为唐氏症患儿的家长提供咨询服务。受此影响，劳伦斯便萌生了利用XIST基因来“围歼”唐氏症的设想。很显然，这一策略颇具可行性，但同时也有很大的风险。
众所周知，女性细胞包含两条的X染色体，如果二者都处于激活状态，会造成很多麻烦，因此机体便要借助一定的机制使其中一条失活。这一机制中，XIST基因扮演了重要角色。它在转录时会产生一大堆RNA（核糖核酸）。这些RNA先是像毯子一样将待失活的X染色体覆盖起来，而后将其压缩捆绑。这种状态下的X染色体就像被锁在书柜里的书一样，其中的转录信息无法为机体转录系统读取，它造成的麻烦同时也一并烟消云散。
想要让21号染色体也能成为XIST的作用对象，需使原本位于X染色体上的XIST基因同时也出现在这条染色体上。为了攻克这一障碍，研究者面临的第一个难题是解决XIST基因“个头”实在太大的问题。插入太长的DNA片段，不但大大增加插入的难度，而且稳定性也很难保证。此外，即便能将XIST插入到21号染色体上，能否在不影响细胞其他正常功能的情况下使之失活，研究者并没有十足的把握。其他两个21号染色体是否会受到影响？这些也没有答案。不过科学研究就是一场探索未知的旅程，权衡了风险以及可能带来的巨大益处后，研究启动了。
姜筠和同事选择的研究对象是来自一名唐氏症患儿的细胞。研究者利用重编程的手段，将其诱导为多能干细胞（iPS细胞）。为了解决XIST“体格”过大的问题，她动用了锌指核酸酶。这种酶可以切割XIST的特异位点，并帮助“减肥”后XIST插入到21号染色体的预定位置。整整历时六年，试验终于有了结果，XIST在细胞学水平上的确发挥了作用。研究者通过精细调节XIST的数量，3条21号染色体中的一条被XIST包裹的“哑口无言”。
随后，研究者们观察到，改造后的细胞生长的更快，产生的克隆也更大，而且源自自患儿神经细胞的iPS细胞经过转基因操作后，表现更加抢眼。这也从侧面证实唐氏症患者在生长发育过程出现的种种异常，在很大程度上与细胞生长分裂速度太慢有关。研究团队用这些扎实的工作和漂亮的结果确凿无误的证实，他们的想法是可行的。
困难与希望并存
约翰霍普金斯大学的研究者罗杰·里夫认为，这是一项令人激动人心的研究，他对研究者数年一直埋头于这项探索尤为赞赏，不过他也指出，目前仍有一些难点有待克服。当务之急，研究者需要在试验动物身上再现细胞水平上的漂亮结果，另外，如何让试验小鼠也患上唐氏综合症也是开展后续研究的一个很大的难题。
劳伦斯同样也看到了这些困难。直接将XIST基因用于治疗的确障碍重重，将其真正付诸于临床应用还有很长的路要走，然而，对于特定情况，基于XIST的治疗措施或许能很好的发挥作用。比如很多唐氏症患儿往往患有骨髓增生性疾病，这会导致血细胞过多的产生，因此有罹患白血病的风险很高。对于这类情况，如果能将XIST插入到患儿的造血干细胞中，便可大幅降低癌症的发病风险。
除此之外，这项成果还能带来不少立杆见影的益处。唐氏症患者常会患有智力障碍、心脏病、肾病、白血病等涉及机体多个器官的疾病。如何将疾病与相关基因匹配定位，使用常规放方法，这几乎是一项不可能完成的任务。借助XIST的力量，人们或许能离最终目标更进一步。劳伦斯举例称，我们可以使用XIST让唐氏症细胞的一条21号染色体失活，然后比较失活前后基因的表达状态与表达水平发生了哪些变化，这样就可以初步定位疾病相关基因。
另外，XIST治疗唐氏症取得实验性成功也提示人们，它大展拳脚的舞台或许不只这一处。对于其他一些3体综合症，如13号染色体三体的帕坦综合症和18号染色体三体的爱德华综合症都可以用同样的思路展开治疗。
上帝在关上一扇门的时候，总会留下一盏打开的窗。对于唐氏综合症患者而言，借助XIST的染色体疗法或许就是窗外映照进来的一缕曙光。
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